自2024年10月起，国家药监局发布了包括《生物制品分段生产试点工作方案》（“《工作方案》”）、《生物制品分段生产现场检查指南》（“《检查指南》”）以及《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》（“《ADC分段生产技术要求》”）在内的一系列关于生物制品分段生产的政策文件。该等政策文件的出台意味着商业批治疗用生物制品的生产将从过去的“同一车间”、“整体生产”的模式进阶到“生产全流程分多个阶段，并根据不同阶段流程在不同的生产地点分别完成产品生产”的生产模式的探索性革新；也意味着随着疫苗等预防用生物制品的分阶段生产的进行，如CAR-T、抗体类生物制品、抗体偶联类生物制品等治疗用生物制品也将逐渐迎来试点分段生产的开放与启动。
回顾我国对生物制品分段生产的探索历程，自药品上市许可持有人制度确立后，委托生产有限度地放开，也同时打开了对生物制品分段生产可行性的讨论。在疫苗、抗体药物、ADC药物等生物制品的种类和市场需求显著增加的时代背景下，传统的集中化生产模式日渐难以满足生物制品在高复杂度、高成本、高时间压力下的生产需求。分段生产模式可以将不同生产阶段分配给不同生产商完成，从而降本增效，且分段生产模式在美国、欧盟等发达国家和地区已积累了较为成熟的实践经验，使得行业内对生物制品分段生产的呼声越来越高。《工作方案》及相应配套文件的出台，回应了业界对生物制品分段生产的期待，在利好CDMO企业进一步发展自身优势领域（如原料生产、灌装、包装等）提高生产效率和专业化水平的同时，亦鼓励药品上市许可持有人（“MAH”/ “持有人”）将部分生产环节外包，降低对高额生产设备和设施的投入需求，进而促进资源优化配置和行业协同发展。
生物制品分段生产的现状
在《工作方案》出台之前，针对不同类型的生物制品以及不同研发阶段的用药需求，生物制品的分段生产模式在我国已有一定程度的探索和实践。
对于疫苗而言，根据2022年7月8日国家药监局发布并实施的《疫苗生产流通管理规定》，符合特定情形的疫苗品种持有人可提出疫苗委托生产申请，委托生产的范围应当是疫苗生产的全部工序；必要时，委托生产多联多价疫苗的，经国家药监局组织论证同意后可以是疫苗原液生产阶段或者制剂生产阶段。[1]即经国家药监局同意，在必要时疫苗的原液或者制剂可以分段委托生产。例如，在新冠疫情期间，为了进一步保障新冠疫苗的供应，北京生物制品研究所委托兰州生物制品研究所、成都生物制品研究所、长春生物制品研究所等企业承担北京生物制品研究所新冠疫苗制剂分包装任务，原液生产企业为北京生物制品研究所，制剂分包装企业分别为兰州生物制品研究所、长春生物制品研究所、成都生物制品研究所等。[2]
而对于非疫苗类的治疗用生物制品，《工作方案》出台之前国家层面并无法律法规明确允许或禁止对其分段生产。国家药监局于2022年5月9日发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（征求意见稿）》第69条特别对“分段生产管理”进行了规定：“对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。药品生产过程涉及多个生产地址的，药品上市许可持有人应当建立覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一的质量保证体系，确保药品生产过程持续符合法定要求”。但截至目前，《中华人民共和国药品管理法实施条例》的修订案仍未正式出台。
实践中，一些生物制品研发公司在临床试验阶段会将生物制品的原液或制剂的其中一部分进行委托生产。国家药监局药审中心于今年6月发布的《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》对临床试验期间生物制品原液的生产商变更以及制剂的生产商变更分别提出了具体要求，似乎也从侧面默许了临床试验阶段原液和制剂可能由不同生产商生产的操作。而在商业化生产阶段，国家药监局药审中心于2021年6月发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》指出，原则上原液及中间产物应按照连续生产过程进入后续的加工处理步骤。即生物制品的原液和制剂应是连续的生产工艺，因此，在商业化生产阶段并不允许生物制品原液和制剂分段生产。
《工作方案》要点
《工作方案》的出台为生物制品（尤其是非疫苗类生物制品）的分段生产提供了明确的政策依据。下文我们将聚焦《工作方案》及其配套文件，探讨生物制品分段生产试点工作的具体要求以及其中释放的政策信号。
1. 可以分段的范围
《工作方案》指出，申请人《药品生产许可证》应载明原液及制剂生产地址，原液和（或者）制剂受托生产企业《药品生产许可证》应载明原液和（或者）制剂生产地址；核发的《药品注册证书》《制造及检定规程》的“生产企业”及“生产地址”项下均应明确原液和制剂相应信息。[3]据此，我们理解《工作方案》下生物制剂分段生产的试点范围是原液和制剂分开在不同生产场地进行生产，但是《工作方案》并未明确“原液”的具体范围。那么对于有多段原液的生物制品而言，应当如何理解和适用？例如抗体偶联类药物（ADC），其生产工艺通常包括小分子生产、抗体生产、ADC原液生产和制剂生产等多个生产环节[4]，抗体原液和ADC原液是否可以分开在不同生产场地分段生产？
值得注意的是，11月1日，国家药监局核查中心发布了《检查指南》，作为生物制品分段生产试点工作的配套措施。根据《检查指南》，其适用于生物制品部分生产工艺（如原液、中间产品（如抗体偶联药物中的小分子、裸抗等）、成品生产等）分段生产现场的检查工作，并对原液、中间产品和成品分段生产的质量风险管理等提出了要求，要求持有人确保分段生产企业与持有人之间、各分段生产企业之间质量管理体系有效衔接与统一。据此我们理解，不同于《工作方案》下仅允许生物制品原液、制剂分段生产，《检查指南》下允许原液、中间产品和制剂分开在不同生产场地、不同生产企业进行生产，且并未限制对外委托多家分段生产企业。
随后于11月7日，国家药监局药审中心发布《ADC分段生产技术要求》，进一步明确了针对ADC药物分段生产的试点范围为小分子、原液或制剂分段生产，但是同样未对“原液”的具体范围进行明确。根据该《ADC分段生产技术要求》：“上游生产工艺中间产品（如小分子、原液）质量属性差异可能会影响后续工艺或ADC原液/制剂。”[5]可见，“原液”既可以指作为中间产品的抗体原液，也可以指ADC原液。那么《ADC分段生产技术要求》中述的ADC药物分段生产是指小分子、裸抗原液+ADC原液、制剂三个分段，亦或指小分子、抗体原液、ADC原液、制剂均可单独成段？我们理解该等问题仍有待监管机构释明。
2. 进口生物制品的跨境分段生产探索
根据《工作方案》，除境内药品注册申请人、境内持有人外，“境外申请人指定的办理相关药品注册事项的中国境内企业法人”以及“境外持有人指定的履行持有人义务的中国境内企业法人”[6]也属于可以提出试点申请的申请人范畴。
当前在我国药品监管框架下，并不允许生物制品跨境生产。若企业拟实施进口生物制品地产化（即将已上市境外生产生物制品转移至境内生产），需要将该产品从原液生产到灌装、包装标签的全部环节均转移至境内，这意味着地产化转移需要克服较高的成本和技术难度，对于药企而言，生物制品地产化不仅是策略转移，更是一项资源和成本的重大战略投入。因此，尽管我国不断释放鼓励进口药品地产化的政策红利，但禁止生物制品跨境分段生产的监管实践导致的高额投入，可能是药企实施生物制品地产化的一大阻碍。
而《工作方案》允许境外申请人、持有人通过其指定的境内代理人申请试点，是否意味着境外申请人、持有人可以通过其境内代理人申请开展进口生物制品跨境分段生产？例如进口生物制品的制剂在境内生产、原液在境外生产。如是，那么地产生物制品跨境生产（例如原液在境外生产、制剂在境内生产）是否也未来可期？若未来允许生物制品跨境分段生产，我们理解将更有助于推动进口生物制品地产化。但尽管《工作方案》在申请人范畴上为境外企业参与分段生产提供了路径，具体如何实践尚需进一步观察和监管后续解读。
3. 对受托方质量管理的严格要求
较之常规药品委托生产中对受托方的质量管理要求，《工作方案》对于生物制品分段生产的受托方的质量管理提出了更为严格的要求，具体包括：
统一质量控制体系
《工作方案》指出，持有人及分段生产的相关受托生产企业应当执行“统一”的质量管理体系，且持有人应在每个试点品种在产期间选派“两名以上”熟悉产品生产工艺和药品GMP管理要求的技术人员至受托生产企业驻厂指导和监督，确保委托双方质量管理体系标准统一、有效衔接。[7]
《工作方案》提出了“统一”质量管理体系的要求，但并未具体定义何为“统一”，留下了一定的解读空间。实践中，持有人和受托企业的质量管理体系要做到真正一致并非易事。对于如何确保双方质量管理体系“统一”，除《工作方案》中提出的要选派技术人员驻场指导和监督外，《检查指南》也提供了一定的建议，包括要求持有人对分段生产企业的生产及质量管理能力进行定期指导、评估和审计，采用统一的信息化平台进行信息共享等，但不同企业的质量管理体系在细节执行上可能还是有所差异，这些差异可能导致难以实现完全的“统一”。那么从监管实践角度又会如何认定是否已实现“统一”、以及最后是否会落地成“同一”？
对于CDMO而言，执行“统一”质量管理体系可能很有挑战。一方面，为实现与持有人执行“统一”的质量管理体系，CDMO需要依据持有人的质量管理体系标准重新建立质量管理体系；另一方面，按《工作方案》下“一品一策”[8]的方案审核原则，若CDMO同时承接不同持有人的生产任务，CDMO还要做到“一品一质量管理体系”——为每一试点品种设立独立的质量管理体系，这可能会增加CDMO的运营复杂性，影响其效率和成本。如果想要跨省委托，执行和确保“统一”质量管理体系上可能难上加难。而同一集团内部子公司通常使用同一套质量管理体系，可能更易实现监管所期望的“统一”标准。这是否意味着监管可能更鼓励集团内部开展分段生产？这一问题也仍待在实践中进一步观察。
同样地，对于MAH而言，在“执行统一质量管理体系”以及“每个试点品种在产期间选派两名以上熟悉产品生产工艺和药品GMP管理要求的技术人员至受托生产企业驻厂指导和监督”的要求下，如若MAH拟开展分段生产的，分段生产涉及多个生产场地和企业，确保各环节质量统一标准化具有较大难度。尤其是对于中小型的Biotech企业而言，在分段模式下，如何保障和整合跨企业、跨环节的生产质量，是一大技术和管理挑战。
三年以上生物制品商业化生产经验
《工作方案》指出，参加试点工作的受托生产企业应当具备完善的药品质量保证体系，具有“三年以上生物制品商业化生产经验”。[9]这对拟参与试点的受托方形成了较高门槛。目前市场上有三年以上生物制品商业化生产经验的CDMO数量非常有限，即便部分企业在《工作方案》发布后开始布局和开展生物制品商业化生产，但考虑到试点期限至2026年12月31日结束，试点期限到期后无论是试点政策不再延续还是扩大试点区域，红利期都已经消失。
3. 试点品种由政府审核
根据《工作方案》，省级药监局依申请初步遴选试点企业和试点品种，结合本地区实际研究制定本省生物制品分段生产试点方案和质量监管方案，按照“一品一策”原则经所在地省级人民政府审核同意后，报送国家药监局；分段生产委托双方不在同一个省（自治区、直辖市）的，由注册申请人、持有人所在地省级药监局会同受托生产企业所在地省级药监局共同研究分段生产试点方案和质量监管方案，经注册申请人、持有人所在地省级人民政府审核同意后，报送国家药监局。[10]
这一要求引入了地方政府的决策参与，我们理解这可能是为了确保试点方案符合当地经济发展和监管资源的实际需求。然而，生物制品生产作为高技术、高风险的行业，其监管是否仍应以药品质量管控为核心。对于试点审批的流程，或许可以进一步优化，例如由药监部门主导，结合地方政府对经济、就业等宏观因素的考量，可能更有助于平衡技术与政策需求。如此一来，既能确保试点工作符合当地的经济实际，又能保证审批流程中的技术性决策主要由专业部门进行，以保障药品的高质量标准和生产安全性。
总结
总体来看，《工作方案》是推进生物制品分段生产制度的一大里程碑，体现了政策层面积极响应市场需求、推动生物制品生产模式革新的努力。然而，从《工作方案》中各项具体要求在实际落地时的潜在难度来看，我们理解监管部门对于生物制品分段生产可能仍然持有相对谨慎和保守的态度，例如，试点期限仅两年，许多生物制品产品可能未能在试点期限内完成商业化，难以享受政策红利；同时，《工作方案》要求持有人和受托方执行“统一”质量管理体系，尤其是MAH在分段生产下责任和义务较大，更多诸如中小型的Biotech企业可能对《工作方案》持观望态度，大大限缩参与试点的企业数量。我们也期待在《工作方案》实施过程中，监管部门能够对相关问题进一步释明，提供更具体的操作指导，并在未来更大胆地探索生物制品分段生产的潜力，为生物制品产业发展带来更多政策支持和灵活性。